MG2 e RCPE: l'Esperienza Industriale sposa il Pensiero Scientifico

Dal 2011 MG2 porta avanti una collaborazione scientifica con il Research Centre of Pharmaceutical Engineering (RCPE). RCPE GmbH è un istituto di ricerca interdisciplinare nel campo dello sviluppo di prodotti e processi farmaceutici, con sede a Graz. RCPE si focalizza sullo sviluppo e sulla produzione di farmaci utilizzando metodi razionali e scientifici derivati dalla comprensione meccanicistica di importanti fenomeni a tutti i livelli. Scopo di questa collaborazione è quello di sviluppare un bagaglio di conoscenze scientifiche per comprendere le proprietà delle polveri e per predirne il comportamento tecnologico con i dosatori MG2, per la produzione di formulazioni in capsule. Un primo modello predittivo è stato sviluppato durante la prima fase della collaborazione; la fase successiva porterà allo sviluppo di un modello predittivo validato in grado di supportare i clienti di MG2 nell’ottimizzare il processo di dosaggio dei propri prodotti.

Lo scenario di riferimento: i protagonisti della storia
Il progetto nasce dall’esigenza di alcune importanti realtà farmaceutiche, clienti di MG2, che hanno espresso interesse verso una migliore comprensione delle relazioni tra le proprietà delle polveri e i sistemi a dosatore, per migliorare la conoscenza del processo ed ottimizzare il dosaggio di farmaci in capsule rigide.
RCPE in quanto Centro Competente nel campo della Ingegneria avanzata applicata a prodotti e processi farmaceutici, è stato riconosciuto come partner ideale per supportare MG2 in questa strategica fase di implementazione.
La collaborazione scientifica è stata strutturata per fornire un modello predittivo basato sulle proprietà fisiche e chimico-fisiche delle miscele o polveri da dosare. Il modello predittivo offre un supporto efficace nell’identificare il sistema di dosaggio più adatto sulla base della comprensione meccanicistica dei componenti e dei materiali coinvolti nella specifica applicazione di processo farmaceutico.
MG2 ha potenziato le proprie abilità nel controllo di processo e negli strumenti predittivi, ampliando inoltre le proprie risorse interne nell’ambito della Ricerca e Sviluppo, con l’aggiunta di un chimico farmaceutico.
 
Lo scopo del progetto
Lo scopo principale della collaborazione scientifica è stato quello di promuovere un dialogo tra la scienza farmaceutica e l’area dell’ingegneria meccanica. Tipicamente, le aziende farmaceutiche si focalizzano principalmente sulle performances cliniche del prodotto e sui requisiti normativi, di contro i costruttori di macchine si concentrano principalmente sugli aspetti tecnologici e sui controlli di processo. RCPE ha costruito un ponte tra queste due dimensioni, mettendo a disposizione il proprio bagaglio di competenze scientifiche e conoscenze consolidate, per collaborare con successo insieme a partner industriali sia dal lato farmaceutico che da quello dei macchinari.
Questa collaborazione scientifica è proseguita combinando l’ampia conoscenza di MG2, maturata specificamente nell’ambito delle opercolatrici e dei sistemi a dosatore, con un programma scientifico strutturato impiegato dagli scienziati di RCPE.
Il risultato di questo approccio è la possibilità di predire e selezionare il sistema a dosatore più adatto sulla base del profilo fisico e/o fisico-chimico dei materiali farmaceutici, e di conseguenza la capacità di progettare e sviluppare applicazioni per il processo farmaceutico in conformità con i moderni requisiti, ad esempio le linee guida di Quality by Design.

Il dosaggio delle polveri e le sue criticità
Nel dosaggio di polveri farmaceutiche in capsula per il loro impiego negli inalatori a polvere secca (DPI - dry powder inhalers), occorre considerare alcuni aspetti critici. Nei DPI si usa una formulazione in polvere studiata per veicolare un ingrediente farmaceutico attivo (API) all’apparato respiratorio. Queste formulazioni sono dosate in capsule rigide che vengono perforate dal dispositivo inalatore subito prima dell’erogazione. Per raggiungere il loro obiettivo, i bronchioli, le particelle di API devono avere un diametro aerodinamico di 1–5 µm. Particelle di queste dimensioni sono abbastanza coesive, poco scorrevoli e generalmente sono dispensate in dosi molto basse, ad esempio pochi microgrammi. Per questi motivi, il loro trattamento nel processo di ripartizione è abbastanza difficoltoso. Per migliorare la scorrevolezza e l’accuratezza di dosaggio e minimizzare la variabilità della dose, si utilizzano delle formulazioni che fungono da vettore per il principio attivo. Queste formulazioni vettore, chiamate anche formulazioni binarie, sono costituite da miscele di principio attivo più rugoso con superfice non omogenea ed eccipienti di supporto tecnologico. Durante l’inalazione, le particelle di API dovrebbero staccarsi dal vettore per raggiungere il loro obiettivo, il tessuto polmonare profondo. In caso contrario, l’API impatterebbe sull’apparato respiratorio superiore insieme alle particelle vettore più ruvide. Dosi individuali di formulazioni vettore devono essere introdotte in capsule che, nel caso di capsule per DPI, hanno un range di dosaggio basso, solitamente pochi milligrammi. Inoltre, anche la capsula stessa dev’essere trattata in modo appropriato, in quanto la sua performance durante il processo di dosaggio, così come il relativo impiego nell’inalatore, sono fortemente condizionati da fattori esterni, ad esempio l’umidità.
L’efficacia del prodotto finale è determinata dalle proprietà fisiche e tecnologiche che derivano caratteristiche chimico-fisiche dei materiali. Di conseguenza, è essenziale caratterizzare e comprendere le proprietà tecnologiche e chimico-fisiche del materiali granulari che influenzeranno lo sviluppo e la performance del prodotto.

La metodologia applicata
Il progetto è iniziato con l’analisi delle pubblicazioni scientifiche più recenti relative alla caratterizzazione delle polveri per ripartizione in capsule. Successivamente, sono state fatte una serie di misurazioni e analisi su una vasta gamma di polveri, per poter stilare un elenco di material attributes, ossia di parametri scientifici che definiscono le polveri da dosare. Parallelamente, grazie all’esperienza di MG2, è stato possibile identificare quali settaggi della macchina possono influenzare l’efficacia del processo. Le informazioni relative alla caratterizzazione delle polveri unite a quelle relative ai parametri di processo sono state utilizzate per strutturare un approccio DOE (Design of Experiment): un metodo sistematico per determinare le relazioni tra i fattori che influiscono su di un processo e sull’output dello stesso. Questo approccio è utilizzato per trovare le relazioni di causa-effetto così da intervenire nella fase di input per ottimizzare l’output. Nel caso specifico, il DOE ha avuto lo scopo di trovare le correlazioni tra 3 categorie di input: le caratteristiche delle polveri (scorrevolezza, densità, dimensione delle particelle, ecc.), i parametri della macchina (diametro del dosatore, velocità di rotazione, camera di dosaggio ecc.) e le condizioni ambientali (umidità, temperatura, ecc.), misurando come output la qualità del dosaggio (quantità e variabilità).

Lo sviluppo di un processo predittivo replicabile su tutte le machine MG2
Per la realizzazione di tali studi, MG2 ha messo a disposizione di RCPE un’opercolatrice, in questo caso il modello da laboratorio Labby: un’unità di dimensioni contenute che condivide tutti i principi di funzionamento delle macchine da produzione dell’azienda bolognese. Gli stessi test sono stati ripetuti su macchine da produzione, ottenendo gli stessi risultati, dimostrando la scalabilità del modello di RCPE. In questo modo, MG2 può offrire al cliente un servizio completo di ottimizzazione del processo, dalle fasi di R&D fino alla produzione. MG2 ha così incrementato in maniera tangibile la propria esperienza, che è un asset fondamentale per lo sviluppo e la progettazione di nuove macchine e nuove soluzioni per i propri clienti.
MG2 in collaborazione con RCPE è ora pronta a supportare i clienti durante le fasi di studio di fattibilità, ottimizzazione, scale up e transfer tecnologico, offrendo servizi quali: caratterizzazione e/o profilazione di polveri e miscele, previsione di variabilità del peso ed adeguatezza dei sistemi a dosatore, definizione di “Design Space” e analisi del rischio.